Vaccination contre le SARS-CoV-2 : efficacité du second rappel comparé au premier contre l’infection symptomatique par Omicron BA.2 et BA.4/5 en France et protection conférée par une infection antérieure à la vaccination

Face à l'évolution de l’épidémie de COVID-19, la protection des personnes les plus vulnérables a été un objectif prioritaire depuis le début de la campagne de vaccination. C’est dans ce contexte qu’il était important d’évaluer de façon continue l’efficacité des vaccins distribués au sein de cette population. Deux études principales ont donc été menées sur les vaccins dits monovalents, qui ciblent la souche originale du SARS-CoV-2 : 

• Une qui portait sur l’efficacité de la primovaccination complète à deux doses et du premier rappel contre les formes sévères de COVID-19 liées aux variants Delta et Omicron BA.1 (étude 1), et 
• Une autre qui étudiait l’efficacité du second rappel contre les infections symptomatiques liées aux variants Omicron BA.2 et BA.4/5 (étude 2), en tenant compte des infections antérieures. 

Ces études ont nécessité de faire face à plusieurs difficultés : l’apparition de nouveaux variants, l’immunité naturelle, les réinfections, ainsi que la forte baisse du nombre de personnes « non vaccinées » qui constituent généralement la population de référence dans les études d’efficacité vaccinale. Nous avons utilisé la méthode dite « Test negative design », dont le principe est de comparer le statut vaccinal des personnes ayant des symptômes de COVID-19 en fonction des résultats (positif ou négatif) du test diagnostic. Si le vaccin est efficace, la proportion d’individus vaccinés est plus importante parmi les personnes négatives pour le SARS-CoV-2 que parmi les positives. Cette méthode, initialement développée pour évaluer l’efficacité du vaccin contre la grippe saisonnière, a largement été utilisée pour évaluer l’efficacité des vaccins COVID-19 en vie réelle en France, comme ailleurs. Elle a été retenue comme la méthode à suivre pour les études d’efficacité vaccinale en vie réelle effectuées par Santé publique France en 2021 dès la mise en œuvre de la campagne vaccinale.

Alors que l’étude 1[1]  prenait comme référence les personnes non vaccinées, il est devenu très difficile de procéder ainsi pour les études ultérieures, car les personnes non-vaccinées contre la Covid-19 sont peu nombreuses en France. En effet, plus de 90% des sujets de plus de 50 ans ont reçu au moins une première dose de vaccin. Dans l’étude 2 [2], nous avons donc pris comme référence les personnes ayant reçu un rappel (après les deux doses de vaccination complète initiale), 6 à 7 mois avant la réalisation du test diagnostique pris en compte dans l’étude. La protection mesurée dans cette étude, ici celle apportée par le deuxième rappel, est donc une protection supplémentaire par rapport à celle dont bénéficie les personnes ayant reçu un premier rappel depuis 6 à 7 mois. Ainsi, une protection estimée ici à 0 % ne veut pas dire qu’il n’y a aucune protection, mais que le deuxième rappel n’a pas apporté de protection supplémentaire par rapport au premier rappel réalisé 6 à 7 mois auparavant. 

Contrairement aux essais cliniques, dans les études en vie réelle il n'y a pas de tirage au sort pour attribuer les vaccins. Notre protocole permet de s’assurer que les cas (personnes testées positives au SARS-Cov-2) et les témoins (personnes testées négatives au SARS-Cov-2) sont comparables, hormis pour la vaccination, notamment par rapport à leurs comportements liés au risque d’infection, au recours au dépistage du SARS-CoV-2. Ainsi, nous avons comparé des personnes (cas et témoins) testées la même semaine, résidant dans le même département et ayant réalisé le même type de test (RT-PCR ou test antigénique). L’analyse statistique prend également en compte d’autres facteurs qui pourraient influencer le statut vaccinal des personnes, comme le sexe, l’âge ou la présence de comorbidités. Une attention particulière a été portée à la prise en compte du délai entre la dernière vaccination et le test diagnostic, ainsi qu’à la présence d’une infection par le Sars-CoV-2 antérieure, deux situations dont on sait qu’elles influencent l’efficacité conférée par la vaccination.

Dans l’étude 1, l’efficacité de la primovaccination complète, avec deux doses d’un vaccin ARNm, sur le risque d’un séjour hospitalier chez les sujets âgés de 50 ans et plus a été estimée à 96 % contre le variant Delta (circulant entre juin et décembre 2021) et à 92 % contre le variant Omicron (devenu majoritaire depuis janvier 2022), le premier mois (8-30 jours) après la seconde dose de vaccin. L’efficacité contre le risque d’un séjour hospitaliser en soins critiques ou décès à l’hôpital, a été estimée à 95 % contre le variant Delta et 98 % contre le variant Omicron. Alors que ces niveaux de protection se maintenaient à de hauts niveaux sur plusieurs mois contre le variant Delta, une décroissance dans le temps, notamment chez les 80 ans et plus, a été observée contre le variant Omicron. La dose de rappel a permis de rétablir de hauts niveaux de protection contre ce variant. Cette étude a pu démontrer l’intérêt majeur du rappel durant l’épidémie causée par Omicron, qui perdure depuis janvier 2022.

L’étude 2 a permis de mettre en évidence que, toutes choses égales par ailleurs, les personnes ayant reçu un deuxième rappel 7 à 30 jours avant le test diagnostique inclus dans l’étude étaient mieux protégées contre l’infection symptomatique que celles dont la dernière vaccination était un premier rappel réalisé il y a six à sept mois. Ce supplément de protection était de 41 %. En pratique, les personnes qui avaient reçu un deuxième rappel avaient un risque de développer une infection à SARS-CoV-2 réduit presque de moitié en comparaison aux personnes ayant reçu un premier rappel il y a 6 à 7 mois. L’étude confirme donc l’efficacité des rappels de vaccination, avec les vaccins ciblant le virus original, contre les infections par Omicron BA.2 et BA.4/5, qui étaient les variants dominants lors de l’étude. Cependant, comme pour la primo-vaccination et le premier rappel, nous observons une baisse de la protection avec le temps. Trois à quatre mois après le deuxième rappel le gain de protection, par rapport à un premier rappel réalisé 6 à 7 mois auparavant, n’était plus que marginal (10 %). Il faut cependant rappeler que la protection contre les formes graves (nécessitant une hospitalisation et/ou entraînant un décès), que nous n’avons pas mesuré lors de cette étude est, d’une façon générale, plus durable que celle contre les formes symptomatiques moins sévères.

L’étude 2 a aussi permis de quantifier la protection conférée par une ancienne infection contre une nouvelle infection SARS-CoV-2 symptomatique, chez des personnes vaccinées. Elle s’est avérée être forte et durable. Par exemple, les personnes vaccinées et infectées avant l’apparition du variant Delta, soit au moins un an avant notre étude, avaient un risque deux fois moindre d’être infectés que les personnes vaccinées mais n’ayant aucune infection renseignée dans la base SI-DEP. Pour les personnes ayant été infectées depuis cinq mois ou moins, le risque d’infection était divisé par 10.

Les vaccins bivalents mis sur le marché depuis septembre 2022 comportent l’ARN messager de deux souches de virus : celle du virus original, la même que dans les premiers vaccins dit monovalents, et celle d’une souche d’Omicron (BA.5 dans la majorité des cas). Ils ont été conçus pour apporter une meilleure protection contre les variants Omicron circulants. 

Toujours en utilisant les données de SI-DEP et VAC-SI, nous avons réalisé une étude de cohorte pour comparer la protection contre l’infection symptomatique conférée par un rappel avec ces vaccins bivalents, par rapport à un rappel avec les vaccins monovalents [3]. Nous avons suivi, pendant une durée médiane de 77 jours, plus de 135 000 personnes vaccinées les mêmes semaines. Le vaccin bivalent a conféré une protection additionnelle de 8 %.

Les résultats de ces études réalisées par Santé publique France ont été pris en compte par la Haute Autorité de Santé (HAS) lors de ses travaux préalables à la publication de sa recommandation de stratégie vaccinale pour 2023. La HAS note que les données confirment la protection conférée par une dose de rappel et recommande d’organiser, à l’automne 2023, une campagne de rappel pour toutes les personnes à risque de forme sévère (personnes âgées de 65 ans et plus, nourrissons à partir de 6 mois, enfants, adolescents et adultes atteints de comorbidités ayant un risque plus élevé de forme grave de la maladie, personnes immunodéprimées, personnes atteintes de toute autre comorbidité) et leurs entourages. Par ailleurs, elle envisage de recommander un rappel au printemps pour les plus vulnérables (personnes âgées de 80 ans et plus, personnes immunodéprimées et personnes à très haut risque de la maladie).