Mise en évidence d’une circulation précoce du SARS-CoV-2 en France : résultats de la cohorte en population « Constances »

Jusqu’à la fin de l’année 2020, les informations sur les premiers cas de Covid-19 en Europe et dans le monde étaient basées sur les systèmes de surveillance épidémiologique mis en place par chaque pays en un temps très court. Ces systèmes ont permis de détecter des cas quelques semaines seulement après que la Chine ait alerté l’OMS, le 31 décembre 2019, de la survenue d’une épidémie de pneumonies sévères d’origine inconnue sur son territoire. En France, la surveillance est mise en place dès le 17 janvier 2020 avec la publication de la première définition de cas et les premiers cas sont rapportés le 24 janvier 2020. C’est à la même époque que les premiers cas sont rapportés dans d’autres pays d’Europe.

Aux mois de janvier et février 2020, les connaissances que l’on avait du virus et de sa circulation en dehors de la Chine étaient encore parcellaires et les définitions de cas étaient basées sur les zones identifiées où le virus circulait (où des cas étaient diagnostiqués) ; la présentation clinique de la maladie était encore peu connue et semblait peu spécifique et les capacités diagnostiques étaient encore peu développées. 

Par la suite, les techniques diagnostiques ont évolué et il est devenu possible de déterminer si les individus ont été en contact avec le virus SARS-CoV-2 par le passé avec une marge d’erreur très limitée. Les origines de l’épidémie et les débuts de la circulation de ce virus dans le monde sont un sujet d’intérêt majeur pour acquérir des connaissances sur les maladies émergentes et pouvoir améliorer nos capacités à les détecter précocement. C’est pourquoi l’équipe « Constances », en partenariat avec Santé publique France, l'institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique, et le laboratoire de l’Unité des virus émergents de Marseille se sont rapidement intéressés à la possibilité de tester des prélèvements déjà disponibles dans le cadre de l’étude de cohorte décrite ci-dessous.

Peu d'études similaires ont été réalisées en Europe à ce jour. En Italie, une étude sur des sérums collectés dans une cohorte de 959 participants inclus dans un programme de dépistage et de suivi de cancer pulmonaire a permis d'identifier 111 patients avec un test ELISA positif contre le SARS-CoV-2 entre septembre 2019 et février 2020, dont 6 patients avaient également un test de neutralisation positif : quatre avaient été prélevés en octobre 2019, les deux autres respectivement en novembre 2019 et en février 2020 ⁽¹⁾. Plus récemment une ré-analyse de 39 prélèvements virologiques chez des enfants suspectés de rougeole collectés entre septembre 2019 et février 2020 toujours en Italie, a identifié un enfant infecté par le SARS-CoV-2 dont les symptômes avaient démarré fin novembre 2019, avec une homologie parfaite entre la séquence virale et celle du virus de Wuhan-HU-1 ⁽²⁾. Une histoire similaire est survenue en France avec un cas rapporté de patient positif en RT-PCR SARS-CoV-2 fin décembre 2019 ⁽³⁾. Ce patient présentait une pneumonie avec une imagerie évocatrice d'infection par SARS-CoV-2 et n'avait pas de circonstances particulières d'exposition à risque ou de séjour à l'étranger. C'est l'analyse, a posteriori, sur les prélèvements qui avaient été conservés qui a permis de porter ce diagnostic. Hormis ces cas rapportés, une étude environnementale explorant la présence de virus dans les eaux usées suggère une circulation en fin d'année 2019 en Italie ⁽⁴⁾. Il n'y a pas d'autres travaux publiés à ce jour au niveau européen.

Comme décrit dans l'encadré ci-dessous, l’intérêt de la cohorte Constances était la disponibilité d’échantillons prélevés chez des personnes issues de la population générale adulte française, et remontants aux mois précédents l’émergence du SARS-CoV-2. L’avantage de cette cohorte était également la possibilité de retourner vers les personnes participantes afin d’évaluer leurs éventuelles exposition aux virus (connues à l’époque) et les éventuels symptômes qu’ils auraient pu avoir à l’époque.

Dans notre étude, 6 020 échantillons avaient été collectés entre novembre et janvier. Parmi ceux-ci, 13 étaient positifs en Elisa et confirmés en séro-neutralisation. Même en supposant qu'une partie de ces participants avec des résultats positifs en séro-neutralisation soient des « faux positifs », on peut néanmoins considérer qu’environ 1/1 000 adulte en France pourraient avoir « rencontré » le virus avant fin janvier. Dans un tel scénario extrapolé à la population adulte en France (environ 50 millions de sujets), environ 50 000 personnes pourraient avoir été infectées fin janvier au moment où les premiers cas d'importation ont été officiellement rapportés sur le territoire français. Avec un taux d'hospitalisation et de décès par infection pour SARS-CoV-2 de 2. 7 % et de 0.49 % au niveau national ⁽⁵⁾, au moins 1 350 patients auraient été ainsi hospitalisés avec environ 250 décès. En pleine période d'épidémies saisonnières d’infections respiratoires, et sachant qu'environ 20 000 patients sont hospitalisés chaque hiver avec un diagnostic de pneumonie grippale et 1 500 décès avec une cause grippe sont notifiés en moyenne, on ne peut exclure que ces cas précoces d'infection par SARS-CoV-2, mêmes graves, soient passés inaperçus. Ces extrapolations sur les nombres d'hospitalisations et de décès pourraient même être revues à la baisse si le risque de complications et de décès après infection était plus faible avec ces infections précoces. L'absence de croissance exponentielle immédiate de la courbe d'incidence est également étonnante. Une explication pourrait être liée à des variations de la transmissibilité du virus dont on sait qu'elles sont liées au virus lui-même (mutations) et à des facteurs environnementaux modulant la transmission, soit directement, soit en influençant les contacts sociaux. On sait en particulier qu’une simple mutation (mutation D614 vers G614) au cours du premier trimestre 2020 au niveau mondial a été associée à une plus grande transmissibilité potentielle et une sévérité comparable ^{(6, 7)}. C'est cette souche qui a diffusée en mars en Europe. 

Pour valider cette hypothèse, il serait extrêmement utile que des études sur des collections biologiques soient réalisées et partagées dans d'autres pays d'Europe et/ou sur d'autres prélèvements. Particulièrement, la possibilité de ré-analyser les prélèvements naso-pharyngés (dont plus de 50 % sont négatifs aux virus saisonniers) collectés en surveillance des épidémies saisonnières, ou de revoir les patients dont le diagnostic de pneumonie est resté sans étiologie mais qui avaient une imagerie évocatrice sont sûrement des pistes intéressantes pour cibler ces ré-analyses. Un intérêt particulier de travailler sur des prélèvements virologiques résiderait dans la possibilité de séquencer le génome des virus isolés (le cas échéant), et de le comparer aux virus existants qui circulent depuis 2019.