Mise en évidence d’une circulation précoce du SARS-CoV-2 en France : résultats de la cohorte en population « Constances »

Evidence of early circulation of SARS-CoV-2 in France: findings from the population-based “CONSTANCES” cohort.

Mis à jour le 08 avril 2021

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En décembre 2019, les premiers cas de Covid-19 étaient détectés à Wuhan en Chine. Aujourd’hui, plus d’un million de cas sont rapportés à l’échelle mondiale. 

En dépit de la mise en place, dès l’alerte internationale, des dispositifs de surveillance spécifiques et de contact tracing permettant de suivre et de casser les chaînes de transmission, la preuve d’une transmission locale du virus en Europe date de mi-février 2020. En Europe, les premiers cas ont été décrits en France plus d’un mois après l’alerte lancée par la Chine, le 27 janvier 2020. Cependant plusieurs études semblent aujourd’hui montrer que le virus aurait été introduit en Europe de manière plus précoce. 

Le virus circulait-il avant janvier 2020 en France ? Si oui, à quand remonte les preuves de sa présence sur le territoire ? C’est à ces questions que l’article paru dans la revue European Journal of Epidemiology1, fruit d’une collaboration entre plusieurs institutsa dont l’Inserm et Santé publique France, apporte des éléments de réponses. Cette étude confirme l’intérêt du suivi de grandes cohortes en population générale – ici la cohorte Constances – pour répondre à des questions de recherche posées en pleine crise sanitaire. 

Julie Figoni (Santé publique France), Fabrice Carrat (Sorbonne Université) et Marie Zins (Université de Paris) répondent à nos questions.

3 questions à … Julie Figoni (Santé publique France), Fabrice Carrat (Sorbonne Université) et Marie Zins (Université de Paris)

Julie Figoni
Fabrice Carrat
Marie Zins

Quelles étaient, au moment du lancement de votre étude, les connaissances disponibles sur la circulation du virus SARS-CoV-2 en Europe et pourquoi formuler l’hypothèse d’une circulation plus précoce du virus ?

Jusqu’à la fin de l’année 2020, les informations sur les premiers cas de Covid-19 en Europe et dans le monde étaient basées sur les systèmes de surveillance épidémiologique mis en place par chaque pays en un temps très court. Ces systèmes ont permis de détecter des cas quelques semaines seulement après que la Chine ait alerté l’OMS, le 31 décembre 2019, de la survenue d’une épidémie de pneumonies sévères d’origine inconnue sur son territoire. En France, la surveillance est mise en place dès le 17 janvier 2020 avec la publication de la première définition de cas et les premiers cas sont rapportés le 24 janvier 2020. C’est à la même époque que les premiers cas sont rapportés dans d’autres pays d’Europe.

Aux mois de janvier et février 2020, les connaissances que l’on avait du virus et de sa circulation en dehors de la Chine étaient encore parcellaires et les définitions de cas étaient basées sur les zones identifiées où le virus circulait (où des cas étaient diagnostiqués) ; la présentation clinique de la maladie était encore peu connue et semblait peu spécifique et les capacités diagnostiques étaient encore peu développées. 

Par la suite, les techniques diagnostiques ont évolué et il est devenu possible de déterminer si les individus ont été en contact avec le virus SARS-CoV-2 par le passé avec une marge d’erreur très limitée. Les origines de l’épidémie et les débuts de la circulation de ce virus dans le monde sont un sujet d’intérêt majeur pour acquérir des connaissances sur les maladies émergentes et pouvoir améliorer nos capacités à les détecter précocement. C’est pourquoi l’équipe « Constances », en partenariat avec Santé publique France, l'institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique, et le laboratoire de l’Unité des virus émergents de Marseille se sont rapidement intéressés à la possibilité de tester des prélèvements déjà disponibles dans le cadre de l’étude de cohorte décrite ci-dessous.

Peu d'études similaires ont été réalisées en Europe à ce jour. En Italie, une étude sur des sérums collectés dans une cohorte de 959 participants inclus dans un programme de dépistage et de suivi de cancer pulmonaire a permis d'identifier 111 patients avec un test ELISA positif contre le SARS-CoV-2 entre septembre 2019 et février 2020, dont 6 patients avaient également un test de neutralisation positif : quatre avaient été prélevés en octobre 2019, les deux autres respectivement en novembre 2019 et en février 2020 (1). Plus récemment une ré-analyse de 39 prélèvements virologiques chez des enfants suspectés de rougeole collectés entre septembre 2019 et février 2020 toujours en Italie, a identifié un enfant infecté par le SARS-CoV-2 dont les symptômes avaient démarré fin novembre 2019, avec une homologie parfaite entre la séquence virale et celle du virus de Wuhan-HU-1 (2). Une histoire similaire est survenue en France avec un cas rapporté de patient positif en RT-PCR SARS-CoV-2 fin décembre 2019 (3). Ce patient présentait une pneumonie avec une imagerie évocatrice d'infection par SARS-CoV-2 et n'avait pas de circonstances particulières d'exposition à risque ou de séjour à l'étranger. C'est l'analyse, a posteriori, sur les prélèvements qui avaient été conservés qui a permis de porter ce diagnostic. Hormis ces cas rapportés, une étude environnementale explorant la présence de virus dans les eaux usées suggère une circulation en fin d'année 2019 en Italie (4). Il n'y a pas d'autres travaux publiés à ce jour au niveau européen.

Quel est l’intérêt de la cohorte Constances pour réaliser cette étude ? Quels sont les principaux résultats de votre étude et quelles connaissances apportent-ils sur la circulation du virus SARS-CoV-2 en France ?

Comme décrit dans l'encadré ci-dessous, l’intérêt de la cohorte Constances était la disponibilité d’échantillons prélevés chez des personnes issues de la population générale adulte française, et remontants aux mois précédents l’émergence du SARS-CoV-2. L’avantage de cette cohorte était également la possibilité de retourner vers les personnes participantes afin d’évaluer leurs éventuelles exposition aux virus (connues à l’époque) et les éventuels symptômes qu’ils auraient pu avoir à l’époque.

Dans notre étude, 6 020 échantillons avaient été collectés entre novembre et janvier. Parmi ceux-ci, 13 étaient positifs en Elisa et confirmés en séro-neutralisation. Même en supposant qu'une partie de ces participants avec des résultats positifs en séro-neutralisation soient des « faux positifs », on peut néanmoins considérer qu’environ 1/1 000 adulte en France pourraient avoir « rencontré » le virus avant fin janvier. Dans un tel scénario extrapolé à la population adulte en France (environ 50 millions de sujets), environ 50 000 personnes pourraient avoir été infectées fin janvier au moment où les premiers cas d'importation ont été officiellement rapportés sur le territoire français. Avec un taux d'hospitalisation et de décès par infection pour SARS-CoV-2 de 2. 7 % et de 0.49 % au niveau national (5), au moins 1 350 patients auraient été ainsi hospitalisés avec environ 250 décès. En pleine période d'épidémies saisonnières d’infections respiratoires, et sachant qu'environ 20 000 patients sont hospitalisés chaque hiver avec un diagnostic de pneumonie grippale et 1 500 décès avec une cause grippe sont notifiés en moyenne, on ne peut exclure que ces cas précoces d'infection par SARS-CoV-2, mêmes graves, soient passés inaperçus. Ces extrapolations sur les nombres d'hospitalisations et de décès pourraient même être revues à la baisse si le risque de complications et de décès après infection était plus faible avec ces infections précoces. L'absence de croissance exponentielle immédiate de la courbe d'incidence est également étonnante. Une explication pourrait être liée à des variations de la transmissibilité du virus dont on sait qu'elles sont liées au virus lui-même (mutations) et à des facteurs environnementaux modulant la transmission, soit directement, soit en influençant les contacts sociaux. On sait en particulier qu’une simple mutation (mutation D614 vers G614) au cours du premier trimestre 2020 au niveau mondial a été associée à une plus grande transmissibilité potentielle et une sévérité comparable (6, 7). C'est cette souche qui a diffusée en mars en Europe. 

Quelles sont les études à l’échelon national ou européen qui permettraient de confirmer cette circulation précoce en Europe ?

Pour valider cette hypothèse, il serait extrêmement utile que des études sur des collections biologiques soient réalisées et partagées dans d'autres pays d'Europe et/ou sur d'autres prélèvements. Particulièrement, la possibilité de ré-analyser les prélèvements naso-pharyngés (dont plus de 50 % sont négatifs aux virus saisonniers) collectés en surveillance des épidémies saisonnières, ou de revoir les patients dont le diagnostic de pneumonie est resté sans étiologie mais qui avaient une imagerie évocatrice sont sûrement des pistes intéressantes pour cibler ces ré-analyses. Un intérêt particulier de travailler sur des prélèvements virologiques résiderait dans la possibilité de séquencer le génome des virus isolés (le cas échéant), et de le comparer aux virus existants qui circulent depuis 2019.

Constances : Une cohorte ouverte de plus de 200 000 volontaires 

L’infrastructure Constances repose sur une grande cohorte ouverte à la communauté scientifique de recherche et de santé publique créé en 2012. Lauréate du programme Investissement d’Avenir, soutenue par l’Assurance maladie elle est gérée dans le cadre d’une Unité mixte Inserm, Université de Paris, Université Paris-Saclay, Université Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines. 

Plus de 200 000 volontaires de 18 à 69 ans

Constances est constituée de 217 000 volontaires affiliés au régime général de la Sécurité sociale ou à une section locale mutualiste, âgés de 18 à 69 ans à l’inclusion et qui résidaient dans l’un des 21 départements Constances. Après tirage au sort, l’inclusion des volontaires s’effectue dans un des Centres d’examen de santé de la sécurité sociale (CES) où ils bénéficient d’un examen médical et biologique et répondent à des questionnaires. Outre des questionnaires annuels et un appariement aux bases du Système national des données de santé (SNDS) et de l’Assurance vieillesse, le dispositif de suivi des volontaires comprend un examen tous les 4 ans dans les CES. Depuis 2018, des échantillons de sang et d’urines y sont recueillis auprès des volontaires et stockés dans des cuves de vapeur d’azote liquide à l'Integrated BioBank of Luxembourg (IBBL) sous forme de 26 aliquots par volontaire : sérum, plasma (héparine et EDTA), buffy-coat (fraction d'un échantillon de sang après centrifugation contenant les globules blancs et les plaquettes), urine. Le dispositif de suivi des volontaires comprend également une plateforme téléphonique avec la possibilité de contacter les volontaires qui l’ont expressément autorisé dans leur consentement.

Enquête auprès des volontaires positifs pour le SARS-CoV-2 entre novembre 2019 et janvier 2020

Après avoir reçu les autorisations « d’activité d’importation et/ou d’exportation de produits du corps humain à des fins scientifiques », les volontaires prélevés entre le 2 novembre 2019 et le 15 mars 2020 et dont les consentements étaient valides ont reçu un courrier pour information de la recherche et de leur droit d’opposition. Les sérums des volontaires qui n’ont pas exprimé leur droit d’opposition au bout de 4 semaines ont été mis à disposition par IBBL au laboratoire de l’Unité des virus émergents de Marseille. Après avis du comité d’éthique de l’Inserm, les résultats ont été adressés aux volontaires. Les volontaires positifs pour le SARS-CoV-2 entre novembre 2019 et janvier 2020 ont été interrogés par téléphone via la plateforme sur divers facteurs en lien avec l’infection dans les semaines précédant leur prise de sang : profession, symptomatologie, voyages, pour eux et leur entourage. 

Ce projet ancillaire a été financé par les Investissements d’avenir et Santé publique France.

Pour en savoir plus : https://www.constances.fr/ 

[a] Liste des partenaires de l’étude : Institut Pierre-Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique, UMS Constances, Santé publique France, Unité des virus émergents.

[1] Carrat F., Figoni J., Henny J. et al. Evidence of early circulation of SARS-CoV-2 in France: findings from the population-based “CONSTANCES” cohort. Eur J Epidemiol 36, 219–222 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-020-00716-2

1. Apolone G, Montomoli E, Manenti A, Boeri M, Sabia F, Hyseni I, et al. Unexpected detection of SARS-CoV-2 antibodies in the prepandemic period in Italy. Tumori. 2020:300891620974755.

2. Amendola A, Bianchi S, Gori M, Colzani D, Canuti M, Borghi E, et al. Evidence of SARS-CoV-2 RNA in an Oropharyngeal Swab Specimen, Milan, Italy, Early December 2019. Emerg Infect Dis. 2021;27(2):648-50.

3. Deslandes A, Berti V, Tandjaoui-Lambotte Y, Alloui C, Carbonnelle E, Zahar JR, et al. SARS-CoV-2 was already spreading in France in late December 2019. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(6):106006.

4. La Rosa G, Mancini P, Bonanno Ferraro G, Veneri C, Iaconelli M, Bonadonna L, et al. SARS-CoV-2 has been circulating in northern Italy since December 2019: Evidence from environmental monitoring. Sci Total Environ. 2021;750:141711.

5. Lapidus N, Paireau J, Levy-Bruhl D, de Lamballerie X, Severi G, Touvier M, et al. Do not neglect SARS-CoV-2 hospitalization and fatality risks in the middle-aged adult population. Infect Dis Now. 2021.

6. Korber B, Fischer WM, Gnanakaran S, Yoon H, Theiler J, Abfalterer W, et al. Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19 Virus. Cell. 2020;182(4):812-27 e19.

7. Volz E, Hill V, McCrone JT, Price A, Jorgensen D, O'Toole A, et al. Evaluating the Effects of SARS-CoV-2 Spike Mutation D614G on Transmissibility and Pathogenicity. Cell. 2021;184(1):64-75 e11.