Agénésies transverses des membres supérieurs, Santé publique France revient sur les principaux faits

En trois points du territoire, Santé publique France a reçu le signalement de « cas groupés » (clusters) de malformations congénitales, laissant suspecter une possible cause commune. Ces cas groupés ont fait l’objet d’investigations avec l’appui des registres de malformations congénitales. Le 4 octobre dernier, Santé publique France a publié les résultats de ses investigations ainsi qu’un rapport proposant la création d’une fédération des registres afin de disposer d’une base nationale de données. La publication de ces études a fait l’objet d’un débat relayé par les médias, d’une part sur les facteurs susceptibles d’être à l’origine de ces malformations, d’autre part sur l’un des registres, géré par les Hospices civils de Lyon, pour lequel certains financeurs avaient suspendu leur contribution.

Santé publique France, revient sur les principaux faits.

La France dispose de six registres de malformations congénitales.

Un registre est une structure qui réalise « un recueil continu et exhaustif de données nominatives intéressant un ou plusieurs événements de santé dans une population géographiquement définie, à des fins de recherche et de santé publique, par une équipe ayant les compétences appropriées1. » Ils constituent donc un outil précieux pour les missions de surveillance, de veille et d’alerte sanitaire de Santé publique France.

La surveillance des anomalies congénitales en France repose actuellement sur six registres, couvrant environ 20 % de la population française. Ce sont des structures publiques, essentiellement financées par les autorités sanitaires (Santé publique France, l’ANSM et les centres hospitaliers universitaires) et la recherche (Inserm), même si certains peuvent bénéficier de financements complémentaires. Leur financement, inscrit dans un cadre conventionnel, est conditionné au respect du cahier des charges en termes de complétude et de qualité des données ainsi que des travaux scientifiques y afférents.

Qu’est-ce que l’agénésie transverse des membres supérieurs (ATMS) ?

Une agénésie transverse des membres supérieurs (ATMS) est l’absence de formation d’une main, d’un avant-bras ou d’un bras au cours du développement de l’embryon. Il s’agit de malformations rares en France. Selon les registres, ces malformations ont une incidence en France de 1,7 cas pour 10 000 naissances2, soit environ 150 cas par an. Elles peuvent être dues à plusieurs causes connues : anomalies chromosomiques, effet tératogène de certains médicaments comme la thalidomide, ou origine mécanique pendant la grossesse. Il existe probablement d’autres causes méconnues, notamment en lien avec l’environnement.

Trois agrégats regroupant 14 cas ont été signalés.

Des signalements de médecins aux agences régionales de santé (ARS) et au système des registres ont permis de repérer en France trois clusters d’agénésies transverses des membres supérieurs (ATMS) au cours de la décennie écoulée :

  • 3 cas en Loire-Atlantique nés entre 2007 et 2008 ;
  • 7 cas dans l’Ain entre 2009 et 2014 ;
  • 4 cas dans le Morbihan d’enfants nés entre 2011 et 2013.

Tous les cas ont été investigués. Il convient de rappeler qu’un signalement de cluster est le fait de constater un regroupement de cas dans le temps et dans un même espace géographique. Tous ces signalements ont été transmis à Santé publique France. Comme pour tout cluster signalé à l’Agence, chaque signalement a été étudié et fait l’objet d’une investigation selon un protocole standardisé :

  • Tout d’abord, une vérification a été réalisée, pour savoir s’il s’agissait de cas identiques, s’ils avaient la même définition clinique.
  • Ensuite, une investigation a été conduite selon deux axes :
  1. Une analyse de l’excès de cas par rapport à un nombre attendu, habituellement effectuée par les épidémiologistes et statisticiens de Santé publique France ; 
  2. Une enquête sur chacun des cas signalés, menée en interrogeant les familles sur leurs habitudes de vie, leur consommation alimentaire et l’environnement de vie au cours de la grossesse. Cette enquête repose principalement sur un questionnaire détaillé rempli en face à face avec les parents concernés.

Les familles ont donc été rencontrées et ont répondu au même questionnaire. Cette enquête a été conduite, soit en collaboration par le registre et les épidémiologistes de Santé publique France (comme dans le Morbihan), soit par Santé publique France en collaboration avec les cliniciens en l’absence de registre (comme en Loire-Atlantique), soit par le registre partenaire (dans l’Ain). L’objectif est alors de rechercher s’il existe une ou des expositions communes aux différents cas. Les bases de données environnementales et, le cas échéant, les services vétérinaires, ont également été interrogés.

L’ensemble des informations issues des analyses de l’excès de cas et des enquêtes ont ensuite été rassemblés et les résultats discutés dans un rapport d’investigation pour chacun des clusters. Ces investigations n’ont malheureusement pas permis d’identifier une exposition commune qui pourrait être à l’origine de ces malformations graves.

Concernant le cluster de l’Ain, un débat est né autour de la question de l’excès ou non du nombre de cas par rapport au nombre attendu. Cette notion, dite de « significativité statistique », n’est qu’un élément d’appréciation dans l’analyse d’un cluster. Dans le cas présent de l’Ain, malgré le débat sur la qualification en excès de cas observé par rapport à l’attendu, les investigations ont été menées afin de rechercher d’éventuelles causes communes aux 7 cas, incluant les hypothèses d’exposition à des produits chimiques. Ces investigations n’ont pas permis d’identifier une exposition commune.

Les limites des investigations de cas

La difficulté d’identifier une exposition commune à un agrégat de cas d’une même maladie réside dans plusieurs facteurs, on peut en citer certains :

  1. le faible nombre de cas limite la puissance des méthodes d’analyses ;
  2. les expositions au cours de la vie sont multiples et diversifiées (habitudes de vie, alimentation variable, expositions environnementales multiples…). Il est donc difficile de toutes les retracer a posteriori ;
  3. le long délai (souvent plusieurs années) entre l’enquête et les périodes d’exposition investiguées peut induire un défaut de mémoire et affecter la qualité des informations recueillies.

Toutefois, l’investigation de clusters ne permet pas à elle seule d’apporter une réponse aux hypothèses susceptibles d’en éclairer l’origine. C’est pourquoi Santé publique France continue d’améliorer la surveillance et s’appuie sur les avancées de la recherche.

Santé publique France, agence d’expertise scientifique au service de la santé de tous, doit à la fois aux familles concernées et d’une manière générale à la population qu’elle protège, donner tous les éléments de compréhension de ses résultats scientifique et s’attacher à proposer de nouvelles approches pour comprendre et prévenir les éventuels impacts sur la santé humaine d’expositions notamment à des produits toxiques – phytosanitaires ou autres.

Améliorer la surveillance

La surveillance des anomalies congénitales a besoin des registres et que leur activité soit consolidée, avec l’impératif d’une bonne gestion des fonds et une forte exigence scientifique. Pour en garantir la pérennité, Santé publique France a annoncé la constitution d’une fédération des registres des anomalies congénitales, de façon à homogénéiser et consolider le recueil des données dans le cadre d’une base de données commune. Cette fédération permettra de disposer d’un système de surveillance renforcé et plus homogène, de mieux investiguer les signaux, de mieux soutenir les petites structures et de les adosser à des travaux de recherche scientifique de plus grande ampleur. Le rapport à l’origine de cette démarche est disponible ici.

Le registre Remera des Hospices civils de Lyon est ancien. Parce qu’il ne se s’est pas conformé à son évaluation et aux recommandations qui lui étaient adressées, certains financeurs ont suspendu leur contribution, conditionnant la poursuite de leur soutien à une mise en conformité. Malgré ces écarts aux respects du cahier des charges, qui ont conduit à sa déqualification en 2011, Santé publique France a toujours maintenu son financement au Remera en raison de la nécessité, à tout le moins, de poursuivre la collecte des données.

Aujourd’hui, sans attendre de nouveaux signalements, il convient de consolider notre système de surveillance en développant :

  • une base commune des registres, en fédérant les registres en association avec la recherche et en les adossant au système européen de surveillance Eurocat ;
  • l’analyse des informations disponibles dans les bases de données hospitalières couvrant l’ensemble du territoire ;

En parallèle de cette consolidation, il convient également de développer des dispositifs permettant de surveiller l’exposition spécifique à certains facteurs de risques environnementaux qui peuvent constituer des hypothèses pour expliquer l’apparition de pathologies dont les malformations congénitales.

Mieux identifier les facteurs environnementaux

La survenue de ces 3 clusters, dont les investigations n’ont pas été concluantes quant à une exposition commune, ne veut pas dire que des facteurs environnementaux ne sont pas impliqués. En effet, et contrairement aux épidémies, l’investigation des clusters vise à valider un excès de cas mais ne permet que très rarement d’identifier une source commune. D’autres approches portant sur des effectifs beaucoup plus importants sont nécessaires pour pouvoir identifier des sources d’exposition communes.

Santé publique France a inclus dans son programme de travail l’évaluation, au niveau populationnel, du risque de survenue des malformations congénitales en fonction notamment d’indicateurs d’exposition aux produits phytosanitaires.

L’agence a, depuis de nombreuses années, élaboré des dispositifs de surveillance de l’impact des produits phytosanitaires sur la santé humaine :

  • Santé publique France a par exemple estimé les risques de survenue de la maladie de Parkinson pour les riverains de cultures qui sont exposés aux produits phytosanitaires. Elle a publié, mi-octobre 2018, 3 études soulignant l’imprégnation au chlordécone de 90% de la population antillaise, à la suite de l’utilisation massive de ce pesticide dans les bananeraies françaises jusqu’en 1993, en établissant le lien entre cette imprégnation et les expositions alimentaires et environnementales.
  • Pour la population particulière des femmes enceintes, Santé publique France a acquis pour la première fois des données d’imprégnation représentatives de cette population (étude Elfe).
  • S’agissant de l’exposition et des impacts des produits phytosanitaires en zones agricoles, Santé publique France a récemment initié deux enquêtes épidémiologiques, à l’échelle du territoire national. Ces travaux ont été proposés à la suite de l’investigation d’un cluster de cancers pédiatriques dans une commune viticole de Gironde.
    - Une première enquête a été initiée avec l’Inserm pour mieux objectiver le lien entre l’exposition aux parcelles agricoles et les cancers pédiatriques (étude Géocap-Agri) ;
    - Une seconde enquête, réalisée conjointement avec l’Anses et dont le protocole est en cours d’élaboration, visera à mieux caractériser l’exposition environnementale et l’imprégnation des populations riveraines de parcelles agricoles.

Santé publique France est une agence publique au service de la santé des populations. Elle met en œuvre ses compétences, savoir-faire et ressources pour anticiper, comprendre et agir sur les risques pour la santé. Elle est en première ligne pour l’investigation locale de l’impact sanitaire des sites et sols pollués, ou pour intervenir en situation d’épidémie, de menace et de situation sanitaire exceptionnelle. La gouvernance de l’agence repose sur deux principes majeurs l’excellence scientifique des travaux et l’ouverture et le dialogue, garant de la transparence. Elle est organisée autour de 4 conseils : le conseil d’administration, le conseil scientifique, le comité d’éthique et de déontologie, le comité d’orientation et de dialogue avec les parties prenantes. Tous veillent au respect de la science et de la déontologie pour chacun de nos travaux, dans le strict respect des missions qui nous sont confiées et des populations que nous contribuons à protéger.